Изследователски екип, ръководен от професор Yi Chengqi от Училището по природни науки на Пекинския университет, в сътрудничество с екипа на професор Ли Дали от Източнокитайския нормален университет, публикува революционна статия в Nature, озаглавена Прецизно редактиране на ДНК база с помощта на моделиране на контакти, базирано на AlphaFold3, представяйки ContactSeek AI рамка, която използва вероятността за контакт с AlphaFold3 за систематично проектиране на инструменти за редактиране на гени със значително подобрена прецизност. Документът представлява сближаване на структурната биология на изкуствения интелект и редактирането на гени, демонстрирайки как моделите за предсказване на протеинова структура могат директно да насочват инженерството на терапевтични инструменти.
Рамката ContactSeek се справя с основното предизвикателство при основното редактиране: поддържане на висока целева активност при редактиране, като същевременно се минимизират нецелевите ефекти. Редакторите на бази комбинират Cas протеин с ензим деаминаза, за да преобразуват директно една ДНК база в друга, без да изискват прекъсвания на двойни вериги, което ги прави критични инструменти както за основни изследвания, така и за разработване на генна терапия. Въпреки това редактирането извън целта, при което редакторът модифицира нежелани геномни сайтове, има ограничено клинично приложение. Екипът използва AlphaFold3, моделът на DeepMind AI за предсказване на структурата на протеини, разширен до комплекси протеин-нуклеинова киселина, за да предскаже тройните комплекси ДНК-РНК-протеин на целта и извън нея и систематично да сравнява различията между техните взаимодействия.
Ключовото прозрение: Вероятността за контакт с AlphaFold3, а не структурната прогноза, се оказа най-ценна. Вероятността за контакт улавя чувствително промените от несъответствията на една двойка бази и мутации на една аминокиселина, които прогнозираните структури пропускат.
Интегрирайки вероятността за контакт с високопроизводителни данни за секвениране на редактиране извън целта, ContactSeek систематично идентифицира ключови аминокиселинни остатъци както в Cas протеини, така и в деаминази, които определят спецификата на редактиране. Въз основа на тази рамка, екипът разработи поредица от нови варианти на Cas9 за аденинови базови редактори, които поддържат ефективно редактиране на целта, като същевременно значително намаляват редактирането на ДНК извън целта. Вариантите представляват ново поколение прецизни инструменти за редактиране с потенциални приложения при лечение на генетични заболявания, където точността на редактиране е от първостепенно значение, като сърповидно-клетъчна болест, бета-таласемия и някои наследствени метаболитни нарушения.
Изследването открива нова парадигма за протеиново инженерство в редактирането на гени. Вместо да разчита на трудоемка мутагенеза с проба и грешка или широкомащабен скрининг, ContactSeek предоставя управлявана от AI предсказваща рамка, която идентифицира кои аминокиселини да се модифицират за желаните функционални резултати. Подходът може да се обобщи отвъд основното редактиране към други инструменти за редактиране на генома, включително основни редактори и CRISPR-Cas системи, където специфичността на взаимодействието протеин-нуклеинова киселина определя терапевтичната безопасност и ефикасност. Публикацията на Nature позиционира китайската структурна биология и изследванията за редактиране на гени на границата на ръководеното от AI протеиново инженерство, демонстрирайки как моделите от клас AlphaFold могат да преминат от предсказване на структурата към функционално предсказване и проектиране на инструменти.